Lo stress. Fattore chiave per molti disturbi neuropsichiatrici

Il recente studio Sinapsi stressata 2.0: meccanismi fisiopatologici correlati allo stress nei disturbi neuropsichiatrici, realizzato da Maurizio Popoli, docente del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università Statale di Milano, Gerard Sanacora della Yale University e Zhen Yan della New York University (Buffalo) e recentemente pubblicato sulla rivista Nature Reviews Neuroscience, evidenzia come lo stress sia un fattore di rischio primario per molti disturbi neuropsichiatrici, quindi sia di natura neurologica che psichiatrica.

Lo studio riassume e porta a sintesi alcuni dei contributi più rilevanti emersi nell’ultimo decennio sul rapporto tra stress cronico ed effetti sul cervello.

Per la prima volta questi effetti, osservati in modelli preclinici di stress e nell’uomo in patologie psichiatriche correlate allo stress (depressione, ansia, disturbo post traumatico da stress, etc.), sono stati descritti con un approccio complessivo di tipo scalare.

Prove provenienti da modelli preclinici e studi clinici sulla depressione hanno rivelato, a livello neurologico, una serie di cambiamenti disadattivi, strutturali e funzionali, per cui risulta chiaro come fattori ambientali avversi possano rimodellare la struttura del cervello.

Quattro livelli di interazione dello stress con il cervello

I ricercatori hanno analizzato quattro livelli principali di interazione dello stress con il cervello a partire dal livello base: le modificazioni molecolari e cellulari nei neuroni, particolarmente quelli che rilasciano glutammato e sono responsabili della trasmissione nervosa eccitatoria (circa l’80% di tutti i neuroni).

Il secondo livello è rappresentato dalle modificazioni nell’attivazione/inattivazione di vari circuiti neuronali, di cui vengono mostrati alcuni esempi.

Il terzo livello è quello delle modificazioni fisiche indotte dallo stress cronico in alcune aree cerebrali in cui, sia nei modelli preclinici che nella patologia umana, si osserva atrofia neuronale, riduzione del numero di connessioni sinaptiche e riduzione del volume complessivo del tessuto nervoso.

Infine, il quarto livello è rappresentato dalle modificazioni nelle grandi reti cerebrali, alle quali la ricerca più recente attribuisce modificazioni cognitive e nel processamento delle emozioni caratteristiche delle malattie mentali.

Influenza dei fattori ambientali nei cambiamenti a livello neurologico

Questi cambiamenti, osservati a livello molecolare e trascrizionale, ossia il trasferimento dell’informazione genetica dal DNA all’RNA), sia a livello di reti cerebrali in larga scala, così come a livello di comportamenti, rivelano una matrice complessa di processi fisiopatologici.

Pur nella difficoltà di stabilire dei nessi temporali e ancor più causali, dichiara il prof. Maurizio Popoli, sicuramente molte di queste modificazioni strutturali e funzionali si osservano dopo protocolli di stress cronico nei modelli animali preclinici e nel cervello di pazienti con patologie psichiatriche. L’ipotesi prevalente è che, ad esempio, la disconnessione sinaptica che avviene in alcune aree sia parte della patologia.

Lo stress emotivo e fisico, dunque, può indurre il cervello a cambiamenti disadattivi strutturali e funzionali, originando modifiche a livello fisiologico. Ancora non si sa se si tratti di cambiamenti definitivi o recuperabili attraverso terapia farmacologica e/o terapeutica.

Alcuni cambiamenti sono reversibili, almeno fino ad un certo punto. Ad esempio, la retrazione dei dendriti/ perdita di sinapsi negli animali è un fenomeno reversibile, ma è possibile che oltre un certo limite siano più difficilmente reversibili. Ci sono alcuni studi che hanno mostrato che la riduzione volumetrica dell’ippocampo nei pazienti depressi è proporzionale alla lunghezza (mesi, anni…) degli episodi di depressione.

Differenza tra i sessi. Chiave per la comprensione del fenomeno

Si tratta di processi fisiopatologici correlati che differiscono tra i sessi. Lo studio di questi meccanismi fisiopatologici, che differiscono tra i sessi, può permettere di comprendere perché le malattie psichiatriche colpiscono in maniera diversa i due sessi (‘sex bias’). Ad esempio, l’incidenza della depressione è circa doppia nelle donne.

 Cambiamenti dovuto a stress cronico e stress traumatico

Sebbene molti studi preclinici utilizzino i protocolli relativi allo stress cronico, i cambiamenti a lungo termine sono indotti anche dall’esposizione acuta allo stress traumatico. Questo tipo di studi  fa apripista a un percorso di identificazione dei determinanti di resilienza verso i diversi tipi di risposte allo stress, sia acuto che cronico.

Si utilizzano infatti anche protocolli di stress acuto. Il PTSD (disturbo da stress post-traumatico) può essere indotto anche da una breve esposizione ad un evento traumatico. Addirittura ci sono casi documentati, in cui si sviluppa la patologia dopo aver visto altre persone subire stress traumatici (è il caso dei caregivers).

I ricercatori hanno visto che anche una breve esposizione ad uno stress intenso causa retrazione dendritica e perdita di sinapsi del tutto simile a quella che si verifica dopo stress cronico.

Questo fenomeno ha rivoluzionato le nostre conoscenze sullo stress e, oggi, ci permette di selezionare biomarcatori di resilienza o vulnerabilità subito dopo lo stress acuto.

Regolazione epigenetica e ruolo del glutammato

La regolazione epigenetica dell’espressione genica è emersa come un meccanismo importante con cui lo stress modifica il cervello e l’organismo.

Infatti, la modifica dell’istone, la metilazione del DNA e i microRNA sono strettamente coinvolti in molti aspetti della risposta allo stress e rivelano il sistema del glutammato come un attore chiave.

Il glutammato è una sostanza chimica; in particolare è il sale di sodio dell’acido glutammico, uno dei 23 amminoacidi naturali che costituiscono le proteine (principale trasmettitore eccitatorio) è rilasciato nell’85% delle nostre sinapsi e ha un ruolo chiave.

In molti studi, compreso lo studio in oggetto, si è visto che il rilascio di glutammato e la trasmissione eccitatoria sono potentemente modificati dallo stress. Inizialmente lo stress acuto aumenta il rilascio di glutammato in alcune aree e questo, probabilmente, favorisce la retrazione dei dendriti e altre modifiche maladattative.

Ketamina verso una nuova linea di ricerca e sviluppo

Da un punto di vista farmacologico, il successo della ketamina ha stimolato un’intera linea di ricerca e sviluppo sui farmaci che prendono di mira, direttamente o indirettamente, la funzione del glutammato. Tuttavia, la sfida di tradurre la comprensione emergente della fisiopatologia dello stress in trattamenti clinici efficaci, rimane la sfida più importante.

La ketamina (esketamina per la precisione) è il primo farmaco antidepressivo (rapido), con un nuovo meccanismo d’azione (glutammato), approvato dopo più di mezzo secolo.

Il suo meccanismo è complesso e non ancora del tutto chiaro. Tuttavia i ricercatori hanno visto che la ketamina negli animali stabilizza il rilascio di glutammato: quando è aumentato dallo stress acuto lo riduce; quando è ridotto, dopo stress cronico, lo aumenta.

Determinanti di resilienza rispetto allo stress

La ricerca per individuare i determinanti di resilienza rispetto allo stress? È uno dei bersagli più interessanti al momento. Capire i fattori che inducono la resilienza potrebbe permettere di trovare trattamenti alternativi (farmacologici e non). Ad esempio, l’esercizio fisico intenso, ma non eccessivo (agonistico), è un ottimo trattamento per il cervello (ed il corpo).

I ricercatori stanno cercando di identificare i biomarcatori di resilienza (e vulnerabilità) dopo l’esposizione allo stress acuto.

Insieme ad alcuni partners di altri paesi hanno recentemente scritto una richiesta di finanziamento su questo tema, rispondendo al call su salute mentale di Horizon Europe (EU).

 La malattia mentale richiede attenzione

Il tema della malattia mentale è scandalosamente sottovalutato e sottofinanziato in Europa. Il call recente di Horizon Europe costituisce una goccia nel mare. È stato stimato che il carico sociale ed economico causato dalle malattie mentali sia superiore a cancro, cardiovascolare e diabete sommati.  E il problema è ancora aumentato con l’epidemia Covid. Un solo dato: 800.000 morti l’anno per suicidio nel mondo.

Recentemente si parla molto del ruolo dello stress, ma le ricerche cliniche sono ancora largamente insufficienti.

Immagine by Getty images