Nuova sindrome genetica: i ricercatori italiani aprono la strada a diagnosi e terapie

Nuova sindrome genetica – Tutto è cominciato da un bambino, ora ragazzo: un paziente seguito all’IRCCS Materno-Infantile “Burlo Garofolo” di Trieste che, dopo anni, ha potuto sottoporsi a un’analisi dell’intero esoma.

Nel DNA di quel ragazzo, ormai maggiorenne, il genetista Flavio Faletra (Istituto di Genetica Medica di ASUFC e Università di Udine) ha trovato qualcosa di inatteso: una mutazione in un gene chiamato SF3B3, che fino a quel momento non era mai stato associato ad alcuna malattia umana. “Abbiamo rilevato una variante interessante, una mutazione spontanea, quindi non ereditata, in un gene che sembrava plausibilmente correlato alla condizione del paziente, anche perché si stavano cominciando a descrivere altre sindromi connesse a geni simili”, racconta Faletra.

Il seme di quella intuizione ha impiegato alcuni anni a germogliare e il risultato è uno studio, pubblicato a febbraio su Genome Medicine, che descrive ufficialmente una nuova malattia genetica rara.

Gene SF3B3: cosa non funziona nello spliceosoma

Il gene SF3B3 è un componente fondamentale per l’assemblaggio dello spliceosoma, un complesso molecolare composto da più di cento proteine e diverse molecole di RNA. Faletra descrive il suo funzionamento con una metafora efficace: “È un macchinario che fa taglia e cuci”. Lo spliceosoma è infatti responsabile dello splicing, cioè di rimuovere le sequenze di RNA non codificanti (introni) e di unire le sequenze codificanti (esoni) per elaborare le “istruzioni” genetiche definitive che guideranno la sintesi di proteine funzionali. Se qualcosa in questo processo si inceppa o qualche parte del complesso non funziona come dovrebbe, possono insorgere delle malattie chiamate spliceosomopatie. Il malfunzionamento dello spliceosoma è infatti alla base di oltre 200 patologie umane.

Più nello specifico, la disregolazione di SF3B3 era già nota per essere implicata in vari tumori (prostata, seno, colon-retto) e in diversi disturbi dello sviluppo neurologico, ma nessuna mutazione in questo gene era stata finora associata a una specifica patologia.

Come si trova una mutazione rara?

La mutazione protagonista dello studio è stata trovata partendo da un’analisi basata sul sequenziamento dell’intero esoma (WES, Whole Exome Sequencing), che consente di leggere la porzione codificante di tutti i 22mila geni umani, permettendo di superare l’odissea di incertezza che per anni ha messo a dura prova le famiglie in attesa di una diagnosi genetica.

“Prima si trascorrevano giorni per cercare di capire quale gene analizzare e sequenziare; oggi si fanno analisi estensive del DNA e poi si analizzano i risultati in rapporto alle informazioni cliniche del paziente sotto mano”, prosegue Flavio Faletra.  “È proprio un cambio di visione e, da quando mi sono trasferito dal Burlo all’Istituto di Genetica Medica a Udine, sono riuscito ad eseguire esami WES anche in epoca prenatale, per i feti con malformazione. In Friuli siamo fortunati, si fanno analisi di questo tipo sia a Udine che a Trieste, ma il problema vero è che queste tecnologie non sono disponibili ovunque, tanto che riceviamo spesso campioni da analizzare da tutta Italia”.

Quando si può dichiarare la scoperta di una nuova malattia genetica?

Una singola mutazione in un unico paziente non basta a descrivere una nuova sindrome, questo è noto. Ci vogliono più casi, e trovarli nel mondo delle malattie ultra-rare significa attivare reti internazionali di condivisione dei dati genomici, cosa che al giorno d’oggi è fortunatamente più facile di qualche decennio fa.

Il professor Faletra, dell’Università di Udine, e la collega Luciana Musante, dell’IRCCS Burlo Garofolo, prima autrice dello studio, hanno sfruttato piattaforme come GeneMatcher, DECIPHER e il Pediatric Cardiac Genomics Consortium per identificare, in altri centri di tutto il mondo, individui con mutazioni analoghe a quella del loro paziente.

“Trovare altre persone con mutazioni in SF3B3 voleva dire che quello che avevamo capito per questo bambino era vero. Dopo qualche anno, siamo riusciti a raggiungere un numero tale di individui da cominciare a fare un po’ di studi e valutare se effettivamente si trattava di una nuova sindrome”, racconta Faletra.

In totale, l’indagine ha portato all’identificazione di 24 persone, provenienti da quattro continenti, portatrici di mutazioni eterozigoti nel gene SF3B3, mutazioni che, nella quasi totalità dei casi, erano insorte de novo, cioè non ereditate dai genitori. Un numero notevole di pazienti per una condizione rarissima, che ha permesso di delineare uno spettro clinico coerente e riconoscibile della malattia.

La ricerca pubblicata su Genome Medicine è quindi partita da un singolo paziente e ha richiesto anni di collaborazioni internazionali, simulazioni molecolari e analisi con intelligenza artificiale per arrivare al risultato attuale, che di fatto rappresenta un nuovo punto di partenza verso ulteriori studi.

Tre livelli di gravità

La patologia scoperta appartiene ai disturbi del neurosviluppo, che colpiscono circa il 3% della popolazione mondiale.

L’eterogeneità clinica e genetica di queste patologie complica notevolmente la loro identificazione ma grazie alle nuove tecnologie di sequenziamento del DNA, è oggi più facile identificarne le cause genetiche, mentre il   numero crescente di strumenti bioinformatici,  migliora notevolmente il processo diagnostico, portando a una maggior possibilità di stabilire le cause molecolari di tali disturbi e di identificare nuovi geni patogeni.

La sindrome associata al gene SF3B3 presenta una grande variabilità: va da forme molto gravi, spesso letali prima o subito dopo la nascita (forma più grave), a forme più lievi con autismo e disabilità intellettiva senza malformazioni. La forma più comune è intermedia e include disabilità intellettiva, malformazioni multiple e anomalie cerebrali. La forma più lieve è caratterizzata da disordini dello spettro autistico e disabilità intellettiva ma senza altre malformazioni strutturali.

Molti pazienti condividono tratti facciali caratteristici che diventano più evidenti con l’età. La ricerca ha evidenziato un continuum di gravità e ha coinvolto collaborazioni tra diversi centri scientifici, soprattutto a Trieste.

Il supporto dell’intelligenza artificiale

Lo studio utilizza il software Gestalt Matcher (Face2Gene), che analizza i tratti facciali trasformandoli in dati numerici per confrontare i pazienti. Questo permette di riconoscere caratteristiche tipiche di alcune condizioni genetiche e supportare la diagnosi anche senza test avanzati. Nel caso della sindrome legata a SF3B3, è stato possibile identificare un volto caratteristico comune tra i pazienti.

La ricerca continua

La scoperta della nuova sindrome è solo l’inizio della ricerca. Gli scienziati vogliono approfondire la malattia studiandola a livello cellulare, utilizzando cellule staminali per creare neuroni e capire come le mutazioni del gene SF3B3 influenzano lo sviluppo del sistema nervoso.

Parallelamente, intendono analizzare il metiloma per identificare una firma epigenetica specifica, che permetterebbe di diagnosticare la sindrome anche quando la mutazione non è facilmente rilevabile con i metodi tradizionali.

I ricercatori stanno inoltre collaborando con centri internazionali per individuare nuovi pazienti e far conoscere la patologia nella comunità scientifica. L’obiettivo è rendere i centri di Udine e Trieste punti di riferimento globali, migliorare la diagnosi e comprendere sempre più a fondo la malattia.

Link: Ricercatori italiani scoprono una nuova malattia genetica rara – OMaR

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