Viroterapia oncolitica. Se la ricerca trasforma i virus in strumenti di cura

La viroterapia onccolitica è un campo della medicina che utilizza virus naturali o modificati geneticamente per avversare e abbattere le cellule tumorali senza danneggiare le sane.

Esistono virus capaci di aumentare il rischio di tumori; per questo motivo, la ricerca è impegnata a trasformarli in preziosi alleati nella lotta contro il cancro. In questa direzione si muove un nuovo studio clinico in partenza in Italia, volto a sperimentare un’innovativa strategia di immunoterapia.

Un virus può costituire un fattore di rischio per lo sviluppo di tumori – è il caso del poliomavirus oppure del papillomavirus – ma, in certe condizioni, può trasformarsi in un’arma efficace e precisa da dirigere contro le cellule tumorali in rapida crescita.

In queste situazioni si parla di “virus oncolitici”: organismi esistenti in natura o geneticamente modificati dalla mano dell’uomo, in grado di replicarsi selettivamente all’interno delle cellule tumorali e, di conseguenza, ucciderle senza danneggiare quelle sane.

Una strategia terapeutica che abbiamo già avuto modo di illustrare su Osservatorio Terapie Avanzate qualche anno fa e che, nonostante alcuni rallentamenti, sta facendo passi avanti. Valo Therapeutics Oy, un’azienda biotecnologica finlandese specializzata nello sviluppo di virus oncolitici, ha avuto l’autorizzazione per avviare uno studio clinico di Fase I in Italia.

I virus oncolitici: l’immunoterapia incontra la virologia

La medicina in campo oncologico sta vivendo un’autentica rivoluzione e il merito risiede nell’avvento dell’immunoterapia, che considera il tumore in tutta la sua complessità – con un occhio particolare alle condizioni che si generano nel microambiente tumorale – e sfrutta il sistema immunitario per contrastarne la crescita. Gli anticorpi monoclonali, le CAR-T e gli anticorpi bi- o tri-specifici sono solo alcune scoperte da cui è trainato il settore, e un’intensa ricerca si sta orientando verso i vaccini per la cura del cancro.

Parallelamente, in molti laboratori i ricercatori indagano l’opportunità di sfruttare i virus per aggredire le cellule tumorali: è il concetto alla base dei cosiddetti virus oncolitici da cui vengono rimosse le componenti dannose (in modo da ridurre il rischio di creare danni all’organismo), al posto delle quali si inseriscono i peptidi associati al tumore, che stimolano il sistema immunitario indirizzandolo a riconoscere gli antigeni tipici della cellula tumorale.

L’attività oncolitica diretta – vale a dire la lisi delle cellule tumorali – è il meccanismo iniziale attraverso cui i virus oncolitici uccidono i tumori, ma essi sono anche in grado di indurre indirettamente un’immunità antitumorale sistemica: in tale quadro il microambiente tumorale rappresenta il complesso sfondo dell’azione di numerose componenti cellulari, sia legate al cancro che no.

Infatti, quando un tumore è infettato da un virus oncolitico, il microambiente muta con l’attivazione di cellule immunitarie che uccidono quelle infettate le quali rilasciano gli antigeni tumorali, attivando risposte infiammatorie in grado di contrastare la soppressione e l’evasione immunitaria indotte dal tumore.

Ciò in parte spiega perché i trattamenti con farmaci inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) sortiscano risposte migliori dopo la somministrazione dei virus oncolitici.

Valo Therapeutics: dai primi dati l’invito a proseguire gli studi 

Da alcuni anni Valo Therapeutics Oy (ValoTx) – spin-off dell’Università di Helsinki impegnato nello sviluppo di immunoterapie innovative per il cancro e le malattie infettive, il cui team è composto anche da eccellenze italiane – ha concentrato i propri sforzi nella messa a punto di una piattaforma in grado di combinare l’impiego di vettori virali con l’adozione di strategie di precisione basate sull’utilizzo di peptidi specifici per il tumore.

Con questa strategia i peptidi vengono assorbiti ed esposti sulla superficie del capside virale stimolando una duplice risposta immunitaria (innata ed adattativa) e potenziando così l’efficacia dei farmaci inibitori dei checkpoint immunitari utilizzati contro vari tumori solidi.

Così è nata PeptiCRAd (Peptide-coated Conditionally Replicating Adenovirus), la piattaforma di immunoterapia oncologica che sta trasformando il tumore in un bersaglio altamente specifico del virus.

Meno di un anno fa l’azienda aveva annunciato i primi incoraggianti risultati di uno studio clinico di Fase I progettato per valutare il meccanismo d’azione di PeptiCRAd-1 in combinazione con farmaci ICI, con un’attenzione particolare proiettata alla questione della sicurezza di tale strategia. Lo studio – condotto in tre diversi centri clinici in Germania – prevedeva l’arruolamento di 15 pazienti affetti da diverse forme di tumore (melanoma, carcinoma alla mammella triplo negativo, tumore del colon-retto, sarcomi, tumore del polmone non a piccole cellule) a cui era stato effettuato un pre-trattamento con ciclofosfamide, seguito dalla somministrazione di PeptiCRAd-1 e, successivamente, di pembrolizumab.

Secondo quanto emerso, tale combinazione è stata ben tollerata, senza eventi avversi ad essa correlati. Inoltre, in una parte dei pazienti il trattamento è stato seguito da una profonda attivazione del sistema immunitario: nei primi sette pazienti trattati è stata osservata una risposta da parte delle cellule T, con evidenza di infiltrazione del tumore da parte delle cellule del sistema immunitario.

Tutto ciò ha sollevato un’ondata di entusiasmo nei ricercatori di ValoTx, decisi a proseguire gli studi e ad allargare la casistica, puntando in modo particolare sulla somministrazione sottocutanea di PeptiCRAd-1 (effettuata nella coorte di studio 2).

Un nuovo trial in avvio in Italia: obiettivo tumori solidi

Pertanto, a fine gennaio ValoTx ha annunciato di aver ottenuto l’autorizzazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) a dare l’avvio in Italia a un trial di Fase I per valutare PeptiCRAd-1 in combinazione con pembrolizumab in pazienti affetti da tumori solidi.

Nell’ambito di questo studio, nel nostro Paese saranno trattati fino a otto pazienti e la sperimentazione proseguirà con un monitoraggio immunitario completo, rivolto all’esplorazione di possibile biomarcatori di malattia e inteso a migliorare la stratificazione dei pazienti stessi.

“L’autorizzazione di AIFA ci consente di espandere lo sviluppo clinico di PeptiCRAd-1 in Italia – ha afferma Marcella Origgi, amministratore delegato di Valo Therapeutics -. “Grazie ad una solida rete di oncologia clinica l’Italia è un ambiente favorevole per condurre studi clinici di Fase I e questa approvazione sostiene la nostra strategia di promuovere immunoterapie innovative in tutta Europa”.

Lo studio destinato a prendere il via in Italia non è randomizzato, si svolgerà in aperto e avrà come obiettivo la valutazione della sicurezza e dell’attività immunitaria di PeptiCRAd-1 in pazienti con tumori solidi noti per esprimere gli antigeni tumorali NY-ESO-1 e MAGE-A3.

“Sono estremamente lieto di vedere che la tecnologia PeptiCRAd, nata dalla nostra ricerca accademica, continua a progredire nello sviluppo clinico  – ha commentato il professor Vincenzo Cerullo, fondatore scientifico di Valo Therapeutics -. L’avvio di questo studio in Italia segna un passo fondamentale nella traduzione dell’innovazione accademica in una forma di immunoterapia clinicamente applicabile, rafforzando il potenziale della piattaforma PeptiCRAd di plasmare le terapie oncologiche di prossima generazione. Siamo ansiosi di vedere come PeptiCRAd-1 potrà far progredire ulteriormente l’immunoterapia oncologica”.

La raccomandazione

La sperimentazione sarà condotta presso centri clinici italiani altamente qualificati e riconosciuti a livello internazionale per l’eccellenza nella ricerca oncologica.

Infatti, in rari casi la strategia basata sui virus oncolitici ha condotto ad un’infiammazione eccessiva, scatenando eventi immunologici avversi in grado di danneggiare tessuti o organi.

Ecco perché è fondamentale condurre tali studi  in contesti ad elevata specializzazione, concentrando da subito l’attenzione sulla sicurezza di questi costrutti che rimangono un’opportunità indiscutibile per il futuro dell’immunoterapia.

Il tema dell’attivazione immunitaria è tutt’altro che semplice da governare e occorrerà approfondire alcuni meccanismi ma , intanto, la ricerca prosegue e con i risultati su PeptiCRAd-1 si indirizza verso l’ottimizzazione delle modalità di somministrazione e l’individuazione di biomarcatori che potrebbero guidare la futura selezione degli individui destinati a ricevere tali trattamenti. (Fonte: Osservatorio Malattie Avanzate)

Immagine: rendering 3D di uno sfondo medico con una cellula virale astratta – by freepik.com