La svolta CARD8. L’HIV costretto all’autodistruzione
La scoperta di CARD8 rappresenta una svolta cruciale nella ricerca sull’HIV. Si tratta di un recettore immunitario umano che funziona come un vero e proprio “allarme” biologico, in grado di rilevare il virus e ordinare la distruzione delle cellule infette. Ne ha scritto ampiamente il giornalista scientifico Jon Cohen sulla rivista Science lo scorso marzo.
Per gli oltre 40 milioni di persone nel mondo che vivono con l’HIV non esiste, ancora, una cura definitiva. Sebbene la ricerca abbia sviluppato molti farmaci antiretrovirali efficaci nel controllare l’infezione e nel prevenire la distruzione del sistema immunitario, queste terapie non riescono a debellare completamente il virus.
Fino a oggi, il virus è stato sconfitto soltanto in 11 casi eccezionali grazie a un trapianto di cellule staminali, effettuato per trattare tumori del sangue (e quindi per ragioni originariamente non correlate all’HIV).
La sfida dei serbatoi latenti
I farmaci attuali sono così efficaci da ridurre la presenza dell’HIV nel sangue a livelli talmente bassi da renderlo irrilevabile nei normali test di controllo. Tuttavia, il virus non scompare: rimane latente all’interno dei suoi bersagli primari, ovvero le cellule T e i macrofagi infetti, con il proprio codice genetico letteralmente “intessuto nei nostri cromosomi”, come spiega Cohen.
Se il paziente interrompe la terapia, questo virus latente si risveglia e ricomincia a replicarsi, invadendo rapidamente il flusso sanguigno. Quando le cellule infette muoiono – rompendosi per rilasciare il virus o a causa della risposta immunitaria – alcune riescono comunque a sopravvivere formando i cosiddetti “serbatoi latenti”, dove l’HIV si nasconde silente, invisibile sia alle difese dell’organismo sia ai farmaci tradizionali.
Come funziona la proteina CARD8: l’allarme biologico
La proteina CARD8 prende di mira proprio questi serbatoi. Funziona come un sensore capace di rilevare le proteasi, enzimi virali chiave che tagliano altre proteine appena sintetizzate per consentire l’assemblaggio di nuovi virus.
Quando CARD8 intercetta una proteasi virale, innesca un processo di suicidio cellulare programmato chiamato piroptosi, interrompendo sul nascere la produzione dei virus.
Il ruolo fondamentale di CARD8 come sensore dell’HIV è stato scoperto dal team di ricerca guidato da Liang Shan, professore associato di medicina presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, e descritto in uno studio pionieristico pubblicato nel 2021 sempre su Science. Successivamente, l’indagine scientifica è proseguita coinvolgendo altri importanti centri di eccellenza che hanno confermato e approfondito la scoperta.
Durante la recente 33ª edizione del convegno CROI (Conference on Retroviruses and Other Opportunistic Infections), tenutasi a Denver (Colorado) lo scorso febbraio, sono stati presentati i dati relativi ai primi pazienti sottoposti a un approccio terapeutico innovativo basato su CARD8, progettato per costringere il virus nascosto ad attivare il sensore immunitario.
Dal laboratorio al letto del paziente: il trial clinico
Durante la recente 33ª edizione del convegno CROI (Conference on Retroviruses and Other Opportunistic Infections), tenutasi a Denver (Colorado) lo scorso febbraio, sono stati presentati i dati relativi ai primi pazienti sottoposti a un approccio terapeutico innovativo basato su CARD8, progettato per costringere il virus nascosto ad attivare il sensore immunitario.
Il dottor Shan – che nel frattempo ha trasferito il suo laboratorio presso la cinese Accademia di Ricerca e Traslazione Medica di Shenzhen – ha riferito che il suo team ha monitorato 7 persone sieropositive, sperimentando il passaggio di CARD8 “dal laboratorio al letto del paziente”. I ricercatori hanno aggiunto un farmaco antivirale storico, l’efavirenz (commercializzato con il nome di Sustiva), a diverse combinazioni di altri antivirali.
Il ritorno dell’efavirenz:
Approvato alla fine degli anni Novanta e nel tempo parzialmente sostituito da molecole più tollerabili, l’efavirenz è oggi tornato alla ribalta nei trial clinici di nuova generazione. Si è rivelato infatti un attivatore chiave del sensore CARD8, fondamentale per “svuotare” definitivamente i serbatoi del virus.
L’effetto TACK
Questa nuova funzione dell’efavirenz è stata definita dagli scienziati come un “effetto collaterale positivo” e battezzata con l’acronimo TACK (T cell Activator of Cell Killing).
Utilizzando test estremamente sensibili per individuare le cellule infette latenti, dopo 4 mesi di trattamento le cellule latenti si sono ridotte in una percentuale compresa tra il 20% e il 50% in sei dei partecipanti.
I primi promettenti risultati indicano la strada da seguire
Sebbene il risultato ottenuto sia ancora distante dall’offrire una guarigione completa, come precisato da Shan, costituisce, tuttavia, “la prova di principio che l’attivazione dell’allarme CARD8 può essere d’aiuto”.
Una “prova di principio” proiettata verso i prossimi passi della ricerca della comunità scientifica il cui obiettivo primario sarà ottimizzare questo processo per garantire la massima tollerabilità e l’efficacia terapeutica.
Link: New HIV cure approach forces hidden virus into tripping immune sensor – Science
